Rajesh Khanna, Aubin Moutal

Sorun korona virüsünün bir hücreyi nasıl istila ettiği olunca, tango için üç kişi gerekiyor. Bu dans, Covid-19’a yol açan SARS-CoV-2’nin hücreye girip enfekte etmesini sağlayan ve insan hücreleri üzerindeki bir protein olan ACE2 reseptörü ile başladı. Ancak artık insan hücrelerinde bulunan yeni bir partner daha -başka bir protein- bu dansa katıldı. Üç adet -iki insan ve bir virüs kaynaklı- protein içeren bu tango, SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine girme, kendini çoğaltma ve hastalığa yol açma yeteneğini artırıyor.

SÜRPRİZ ÖGE ‘NÖROPİLİN-1’

Covid-19, dünya genelinde sıhhat sistemlerini ve ekonomileri felç etti. Bu virüsle çaba etmek maksadıyla aşılar ve öbür tedavileri geliştirmek için fevkalâde gayretler gösterilmeye devam ediyor. Ne var ki, bu uğraşların muvaffakiyete ulaşabilmesi için virüsün hücrelere nasıl girdiğini anlamak hayati değer taşıyor. Bu doğrultuda, Science mecmuasında yayımlanan iki makalede, iki farklı grup birbirinden bağımsız biçimde ‘nöropilin-1 reseptörü’ (ing.’neuropilin’) ismi verilen bir proteinin SARS-CoV-2’nin insan hücrelerine sızarak bulaşması için alternatif bir kapı fonksiyonu gördüğünü keşfetti. 

Bu büyük bir atılım ve sürpriz bir keşif; zira bilim insanları nöropilin-1’in, nöronların yanlışsız temasları oluşturmasında ve kan damarlarının büyümesine yardımcı olmada rol oynadığını düşünüyorlardı. Bu yeni araştırmadan evvel, hiç kimse nöropilin-1’in SARS-CoV-2’nin hudut sistemine girebildiği bir kapı fonksiyonu görebileceğinden şüphelenmemişti.

Bilhassa de bu bilgiler benim ve meslektaşlarımın ilgisini çekti; çünkü, ağrı sinyallerinin nasıl tetiklenerek beyne ulaştırıldığını araştıran nörologlar olarak, nöropilin-1 aktivitesini de inceliyorduk. Yakın tarihli bir makalede, grubumuz, nöropilin-1’in ağrı sinyalleri ile nasıl ilişkilendiğini, SARS-CoV-2 virüsü ona bağlandığında ağrı iletimini nasıl engellediğini ve ağrıyı hafiflettiğini ortaya koydu. Yeni çalışma, nöropilin-1’in Covid-19 virüsünün hücreleri enfekte etmesi için bağımsız bir kapı fonksiyonu gördüğünü gösteriyor. Bu keşif, virüsü engelleme yollarını açığa çıkarabilecek bir anlayış sunuyor.

NÖROPİLİN-1 SARS-CoV-2’NİN İÇERİ GİRMESİNE YARDIM EDİYOR

SARS-CoV-2’nin dış yüzeyinde bulunan ve ‘Başak’ ismi verilen bir protein, bu virüsün insan hücrelerinin protein reseptörlerine bağlanmasını sağlıyor. Başak’ın küçük bir modülünün, nöropilin reseptörlerine bağlandığı bilinen insan protein dizilerindeki bölgelere benzediğini fark eden her iki araştırma grubu de, nöropilin-1’in, hastalığın hücrelere bulaşmasını sağlama noktasında kritik bir role sahip olabileceğini fark etti.

Bristol Üniversitesi’nden James L. Daly ve meslektaşları, araştırmacıların başak proteininin üç boyutlu yapısını tek tek atomların çözünürlüğünde ve öbür biyokimyasal incelemelerde görmelerini sağlayan ‘X-ışını kristalografisi’ ismi verilen bir teknik kullanarak, Başak’tan alınan bu kısa dizinin nöropilin-1’e bağlı olduğunu gösterdi.

Laboratuvarda yapılan deneylerde, SARS-CoV-2 virüsü, nöropilin-1 barındırmayan insan hücrelerine daha az bulaşabildi.

SARS-CoV-2 enfeksiyonu, hem ACE2 hem de nöropilin-1 proteini içeren hücrelerde, tek bir ‘kapısı’ olan hücrelere kıyasla daha fazlaydı.

Daly ve meslektaşları, başak proteininin nöropilin-1’e erişimini engellemek için antikor ya da ‘EG00229’ ismi verilen küçük bir molekül kullanmaları durumunda, SARS-CoV-2’nin daha az hücreye bulaştırabildiğini gösterdiler.

NÖROPİLİN-1, VİRİSÜN HÜCRELERİ ENFEKTE ETMESİNE YARDIM EDİYOR

Alman ve Finlandiyalı araştırmacıların öncülüğündeki diğer bir araştırma takımı de, benzeri yollar kullanarak birinci çalışmayla birebir sonuçlara ulaştı. Bu takım, bilhassa de nöropilin-1’in SARS-CoV-2 virüsünün hücrelere girip hastalığı bulaştırmasında büyük bir değer taşıdığını ortaya koydu.

Nöropilin-1 reseptör proteininin bir bölgesini bloke etmek için bir antikor kullanan araştırmacılar, Covid-19 hastalarından alınan SARS-CoV-2’nin hücrelere hastalık bulaştıramadığını gösterdi.

Münih Teknik Üniversitesi’nden Ludovico Cantuti-Castelvetri ve meslektaşları, bir öteki deneyde, laboratuvarda üretilen sentetik başak proteinlerine gümüş parçacıklar bağladılar ve bu parçacıkların yüzeylerinden nöropilin-1 taşıyan hücrelere girmenin mümkün olduğunu buldular. Aynı deneyleri canlı fareler üzerinde gerçekleştirdiklerinde, gümüş parçacıkların burnun içini kaplayan hücrelere de sızabildiğini gördüler. Araştırmacılar, başak proteininin beynin içindeki nöronlara ve kan damarlarına girebildiğini keşfettiklerindeyse sahiden şaşırdılar.

Cantuti-Castelvetri ve meslektaşları, insan otopsilerinden elde edilen dokuları kullanarak, nöropilin-1’in insanların teneffüs yolu ve burun boşluklarını kaplayan hücrelerde mevcut olduğunu, buna rağmen ACE2 proteininin bulunmadığını belirtiyorlar. Bu durum, nöropilin-1’in, Covid-19 virüsünün hücreleri enfekte etmesi için bağımsız bir kapı misyonu üstlendiğini gösteriyor.

Dahası, nöropilin-1 açısından müspet olan Covid-19 hastalarının burun boşluklarını kaplayan hücreler de başak proteini açısından olumluydu. Bu bulgular, başak proteininin, ACE2’nin bulunmadığı beden bölgelerinde insan hücrelerini enfekte etmek için nöropilin-1 proteinini kullandığını teyit ediyor.

NÖROPİLİN-1 VİRÜSLERİ, KANSERİ VE AĞRIYI ENGELLEYEBİLİR

Yakın vakitte laboratuvarımız tarafından kaydedilen şaşırtan bir keşifte, SARS-CoV-2 başak proteininin ağrı giderici bir tesire sahip olduğunu gördük. Daha da şaşırtan olan şey, bu analjezinin (ağrı kesici etkenin) nöropilin-1 reseptörünü içerdiğine ait bulguydu.

Başak’ın, bir proteinin nöropilin-1’e bağlanmasını engellediğini ve böylelikle ağrı sinyali göndermesini engelleyerek ağrı kesici bir fonksiyon gördüğünü ortaya koyduk. Bunun nedeni, bedendeki birçok hücre tarafından üretilen ‘Vasküler endotel büyüme faktörü A’ (VEGF-a) diye isimlendirilen bu proteinin olağan kurallar altında nöropilin-1’e bağlandığı vakit ağrı bildirilerini iletmesi için uyarılan nöronlar tarafından ağrı sinyali sürecinin başlatılmasıdır.

Hasebiyle, virüs, bize kronik ağrıyı yönetmek noktasında potansiyel bir yeni bir maksat (nöropilin-1 reseptörünü) sundu. Artık, nöropilin-1’in ağrı sinyaline nasıl katkıda bulunduğunu anlayabilirsek, o vakit ağrıyı engellemenin yollarını tasarlamak hedefiyle onu hedefleyebiliriz.

Laboratuvarımızda, yeni ağrı inhibitörleri tasarlamak gayesiyle artık başak proteininin neuropilin-1’i kullanma yollarından faydalanıyoruz. Bir ön baskı sitesi olan BioRxiv üzerinde yayınlanan bu raporda, Başak’ı taklit etmek suretiyle nöropilin-1’e bağlanan bir grup yeni bileşikler tespit ettiğimizi paylaştık. Bu moleküller, SARS-CoV-2 virüsünün bedene girişi de dahil olmak üzere, nöropilin-1’in işleyişine müdahale etme, ayrıyeten ağrı sinyallerini ve hatta kanserli hücrelerin büyümesini engelleme potansiyeline sahip.

UFUKTA DAHA FAZLA PARTNER GÖRÜNÜYOR

Daly ve meslektaşları ile Cantuti-Castelvetri ve meslektaşları tarafından yürütülen araştırmalar, ortak odağımızı, Covid-19 tedavileri için potansiyel yeni bir maksat olarak neuropilin-1’e kaydırıyor.

Bu çalışmaların, ayrıyeten başak proteinine karşı aşıların geliştirilmesi sürecinde de tesirleri kelam konusu olacaktır. Tahminen de elimizdeki en önemli sonuç, Covid-19’un engellenmesi için, Başak’ın nöropilin-1 bağlanma bölgesinin maksat alınması gerektiğidir. Ebola, HIV-1 ve yüksek derecede ölümcül olan kuş gribinin suşları da (alt türleri/ç.n.) dahil olmak üzere, bir ekip öbür insan virüsü de Başak’ın bu imza dizisini* paylaştığından, neuropilin-1, viral girişler için seçici olmayan bir aracı olabilir.

Ancak göründüğü kadarıyla tango şimdi sona ermedi. Daha fazla dans partneri ortaya çıktı. ‘PIKFyve kinaz’ ve ‘CD147’ isimli iki farklı proteinin de Başak’a bağlandığı ve viral girişi kolaylaştırdığı açığa çıkarıldı. Bu yeni ortakların ACE2 ve nöropilin-1 ile sahnenin ortasında mı yoksa ikincil bölgelerde mi dans ettiği ise yakın gelecekte anlaşılacak.

*İmza dizileri, proteinlerdeki makul bir yapı yahut fonksiyon ile alakalı bitişik amino asit kalıplarıdır.

Makalenin yepyenisi The Conversation sitesinde yayımlanmıştır. (Çeviren: Tarkan Tufan)